Raffaello Furlan

a) una cannula in arteria aorta allo scopo di distendere le pareti vascolari senza ostacolare il flusso sanguigno per evocare riflessi nervosi vasculo-vascolari e vasculo-cardiaci, un catetere in arteria femorale per misurare la pressione arteriosa sistemica, cristalli piezoelettrici in ventricolo sinistro per quantificare l’accorciamento settoriale del ventricolo sinistro, un trasduttore di pressione all’interno del ventricolo sinistro per misurare la contrattilità miocardica. b) un catetere in arteria coronaria interventricolare o circonflessa sn allo scopo di infondere farmaci intracoronarici ed evocare riflessi nervosi cardio-cardiaci e cardio-vascolari, uno strumento per occludere temporaneamente il flusso sanguigno nell’arteria coronarica per evocare riflessi nervosi generati dall’ischemia miocardica regionale, un catetere in arteria femorale per misurare la pressione arteriosa sistemica, cristalli piezoelettrici in ventricolo sinistro per quantificare l’accorciamento settoriale del ventricolo sinistro, un trasduttore di pressione all’interno del ventricolo sinistro per misurare la contrattilità miocardica.

Gli animali dei preparati sperimentali a) e b), venivano poi studiati svegli, in assenza di anestesia, a distanza di giorni dall’intervento chirurgico dopo essersi completamente ristabiliti.

– Impiegando il preparato sperimentale a) sono stati identificati e descritti per la prima volta riflessi nervosi spinali mediati da afferenze simpatiche a partenza dall’aorta toracica (J Auton Nerv Syst 1983;7:295-301). Tali riflessi sotto il profilo funzionale presentavano caratteristiche eccitatorie, poichè la distensione dell’aorta toracica di entità paragonabile a quella raggiunta in condizioni fisiologiche per effetto della pulsatilità cardiaca, produceva un incremento della pressione arteriosa sistemica, della frequenza cardiaca e dell’inotropismo cardiaco, in assenza di  reazioni di allarme dell’animale (J Auton Nerv Syst 1983;7:295-301). Si delineava quindi l’ipotesi che tali riflessi simpato-simpatici costituissero il substrato anatomofunzionale di meccanismi nervosi fino ad allora sconosciuti, a feedback positivo (Clin Sci 1981;61:181s-183s), in grado di interagire nell’animale conscio, in situazioni fisiologiche, con i più noti meccanismi nervosi a feed-back negativo al fine di ottenere il più adeguato funzionamento cardiovascolare in relazione alle specifiche esigenze funzionali. E’ stato ipotizzato che, in ambito fisiopatologico, meccanismi nervosi a feed-back positivo possano rinforzare  gli effetti eccitatori del cosiddetto comando centrale producendo un eccesso di attività simpatica diretta ai vasi arteriosi responsabile dell’incremento pressorio in corso di ipertensione arteriosa essenziale.

– Impiegando il preparato sperimentale b) sono stati analizzati i meccanismi nervosi alla base del dolore cardiaco. In particolare sono stati studiati gli effetti emodinamici riflessi della stimolazione con bradichinina, potente sostanza algogena che si libera in corso di ischemia miocardica, a carico della innervazione sensoriale cardiaca nell’animale conscio. In questi animali, a distanza dagli effetti dell’anestesia, la somministrazione intracoronarica di bradichinina (Circ Res 1985;56:175-183), inducendo una generalizzata attivazione di afferenze nervose simpatiche, produceva un aumento riflesso della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e degli indici di inotropismo cardiaco (dP/dtventricolare sinistro), in totale assenza di dolore. Questi dati suggerivano una nuova ipotesi secondo la quale il dolore cardiaco originerebbe dalla intensa attivazione di una popolazione ristretta (sotto il profilo spaziale) di fibre simpatiche afferenti, quale si può verificare solo in situazioni fisiopatologiche.

Dal 1982 al 1984 la parziale modificazione del preparato sperimentale b) ha consentito di studiare i cambiamenti prodotti dalla somministrazione di farmaci bloccanti i canali del calcio sul rilasciamento ventricolare sinistro nell’animale conscio (Cardiovasc Res 1987;21:55-64).

Descrizione dettagliata dell’attività di ricerca clinica

• Monitoraggio invasivo battito/battito della pressione arteriosa lungo le 24 ore nell’individuo libero di muoversi (. Circ Res  1986;59:178-193).

Dal 1982 al 1988 ha partecipato allo sviluppo di una nuova tecnica per registrare battito-battito in alta fedeltà la pressione arteriosa sistemica (Cardiovasc Res 1986;20:384-388) e la pressione ventricolare destra lungo le 24 ore nel soggetto libero di muoversi (). Questa metodica ha consentito di definire con assoluta fedeltà il profilo emodinamico giornaliero di pazienti ipertesi border-line (Circulation 1990;81:537-547) e di soggetti affetti da stenosi mitralica con ipertensione polmonare (J Amb Monitoring 1993;6:47-54) non allettati, lasciati cioè liberi di muoversi all’interno dell’ospedale. Tale tecnica si basava sull’impiego di un microtrasduttore di pressione  a stato solido posizionato sulla punta di un catetere del diametro di 0.8 mm. Il catere veniva inserito con tecnica di Seldinger nell’arteria radiale dell’arto non dominante di soggetti con ipertensione arteriosa labile e collegato ad un registratore Holter modificato in modo da registrare battito/battito per 24 ore contemporaneamente l’ECG di superficie e la pressione in arteria radiale. In un gruppo di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria a stenosi mitralica, il trasduttore pressorio veniva inserito in ventricolo destro tramite la vena giugulare interna destra fornendo quindi la possibilità di monitorare in continuo i cambiamenti della pressione ventricolare destra nelle 24 ore insieme con l’ECG (J Amb Monitoring 1993;6:47-54).

• Definizione del profilo neurovegetativo in ambito fisiologico, fisiopatologico e patologico mediante tecniche di analisi spettrale della variabilità della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa (. Circ Res  1986;59:178-193; Hypertension 1988;12:600-610) .

– Aspetti fisiologici

Dal 1982, allo scopo di ottenere indicatori quantitativi di definizione del profilo neurovegetativo negli individui normali,  ha impiegato tecniche di analisi spettrale e cross-spettrale applicate alla variabilità della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e dell’attività respiratoria. In condizioni di riposo,  nel soggetto normale sono state identificate due principali componenti oscillatorie che caratterizzano la variabilità della frequenza cardiaca: la componente a bassa frequenza (LF_RR in unità normalizzate, u.n.) che quantifica la modulazione nervosa simpatica diretta al nodo senoatriale, e la componente ad alta frequenza (HF_RR, in u.n.) un indice della attività vagale cardiaca. La componente a bassa frequenza della variabilità della pressione arteriosa sistemica (LF_SAP) è un marker dell’attività nervosa simpatica diretta ai vasi arteriosi.

I cambiamenti di tali indicatori lungo le 24 ore (Circulation 1990;81:537-547), durante l’assunzione della posizione ortostatica (Circulation 2000;101:886-892), in corso di attività fisica (Cardiovasc Res 1993;27:482-488), di stress mentale (J Auton Nerv Syst 1991;35:33-42), durante l’attività lavorativa a turni (Circulation 2000;102:1912-1916), o per effetto dell’allenamento atletico (Cardiovasc Res 1993;27:482-488), sono stati argomento di ricerca clinica e hanno fornito importanti indicazioni sugli adattamenti neurovegetativi che si attuano nell’individuo normale nelle differenti situazioni funzionali.

– Aspetti fisiopatologici e patologici

Dall’inizio degli anni ’90, ha applicato le tecniche di analisi spettrale sopra descritte all’ambito fisiopatologico e patologico, studiando i cambiamenti nel controllo nervoso del sistema cardiovasacolare in corso di sincope neuro mediata (J Clin Invest 1997;99:2736-2744; J Clin Invest 1998;102:1824-1830; Circulation 1998;98:1756-1761; Circulation2000;102:2898-2906), nei pazienti affetti da disautonomia (Pure Autonomic Failure),  e più recentemente in soggetti con Intolleranza Ortostatica Cronica (Circulation  1998;98:2154-2159; Circulation 1999;99:1706-1712.), Fibromialgia (J Rheumatol 2005;32:1787-1793), malattia da Reflusso Esofageo, Colite Ulcerosa in fase attiva (Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:224-232), diabete mellito (J Clin Endocrinol Metab 2010) e morbo di Parkinson (Hypertension 2007). Relativamente allo studio condotto su pazienti con colite ulcerosa, è importante sottolineare che questi ultimi presentavano un importante incremento degli indicatori di attività nervosa simpatica cardiaca e vascolare. Inoltre, un sottogruppo di questi soggetti  sottoposto a trattamento simpaticolitico mediante clonidina transdermica presentava un miglioramento del quadro clinico ed endoscopico della malattia. Questo non solo sottolineava il ruolo favorente il proceso infiammatorio intestinale esercitato da una iperattività nervosa simpatica ma indicava anche come una “normalizzazione” del profilo neurovegetativo con una diminuzione di attività simpatica ” ottenuta farmacologicamente poteva associarsi ad un miglioramento clinico della malattia (Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:224-232).

• Registrazioni dirette dell’attività nervosa simpatica post-gangliare dal nervo peroneale

Durante un periodo di 14 mesi presso l’Autonomic Dysfunction Center della Vanderbilt University (Nashville, TN, USA) nel 1995, in qualità di Visiting Professor, ha appreso e praticato tecniche microneurografiche per registrare nell’uomo l’attività nervosa simpatica post-gangliare dal nervo peroneale (Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;296:H1758-H1765; J Physiol 2012;590:647-648). Affiancando a tale metodica l’impiego del dosaggio delle catecolamine plasmatiche e dello “spill-over” sistemico e locale della noradrenalina, ha studiato le modificazioni nell’attività nervosa simpatica durante sincope neuromediata ((J Clin Invest 1997;99:2736-2744; J Clin Invest 1998;102:1824-1830; Circulation 2000;102:2898-2906),) e Intolleranza Ortostatica Cronica (Circulation  1998;98:2154-2159). Registrazioni dirette dell’attività nervosa simpatica sono state successivamente effettuate in Italia dal 1997 su triatleti allo scopo di definire i cambiamenti nel profilo neurovegetativo prodotti dall’allenamento sportivo estremo, e in pazienti con insufficienza barocettoriale carotidea, fibromialgia (Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2015;309:R79-R84), colite ulcerosa e sono attualmente in corso su pazienti con sindrome di Sjogren.

Un recente studio condotto in collaborazione con colleghi americani della Vanderbilt University su individui volontari, basato sulla contemporanea registrazione dell’attività nervosa simpatica dai due nervi peroneali, ha consentito di mettere a fuoco gli aspetti di lateralità nel controllo nervoso simpatico di regolazione vasomotoria (Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;296:H1758-H1765).

•  Controllo nervoso barocettivo arterioso e cardiopolmonare della frequenza cardiaca e dell’attività nervosa simpatica (Hypertension 1988, Circulation 2004, Circulation 2003).

Impiegando stimoli farmacologici come infusioni di Atenololo (Circulation 2004;110:2786-2791), Nitroprussiato e Fenilefrina (J Clin Invest 1997;99:2736-2744.), lo stimolo gravitazionale progressivo (Head-up Tilt test graduale con incremento di 15°) (Circulation 2000;101:886-892.) e la suzione progressiva fino a -40 mmHg della parte inferiore del corpo (lower body negative pressure) (Circulation 2001;104:2932-2937), o della regione del collo (Circulation 2003;108:717-723) in collaborazione con colleghi dell’Università di Vanderbilt, sono stati studiati i meccanismi nervosi barocettivi arteriosi e cardiopolmonari in individui normali e in soggetti con sincope neuromediata (Physiol Meas 2015;36:633-641) ed intolleranza ortostatica cronica.

• Effetti della stimolazione plantare bilaterale sul cammino e sul profilo neurovegetativo di regolazione cardiovascolare in pazienti con malattia di Parkinson.

In collaborazione con il laboratorio per lo studio del movimento L.Divieti del Politecnico di Milano e del Dipartimento di Biotecnologie per la Salute dell’Istituto Galeazzi di Milano, sono stati studiati i cambiamenti nel movimento e nel controllo autonomino cardiovascolare a 24 ore dalla stimolazione plantare  in soggetti con morbo di Parkinson (J Appl Physiol 2014;116:495-503). Sono in corso di definizione protocolli sperimentali volti a testare l’efficacia di un nuovo dispositivo meccanico progettato per simulare tale stimolazione.

• Miscellanea

Ha impiegato tecniche di analisi spettrale per analizzare le modalità di deposizione della dentina nei denti di archeosauri ed inferirne informazioni sul sistema nervoso autonomo di tali animali preistorici (Autonomic Neuroscience: Basic and Clinic 2005;117:115-119.). Le stesse tecniche di analisi spettrale hanno recentemente consentito di studiare la ciclicità nella presentazione in pronto soccorso di pazienti affetti da sincopi in relazione all’andamento della temperatura ambientale stagionale (PLoS ONE 2011;6:e22719).

• Studi clinici multicentrici

Dal Gennaio al Luglio 2004, l’Unità Sincopi diretta dal Prof. Furlan ha ideato, realizzato ed è stata centro coordinatore di uno studio multicentrico osservazionale volto a studiare la prognosi a breve termine della sincope (studio STePS, Short Term Prognosis of Syncope). Lo studio (J Am Coll Cardiol 2008;51:276-283) ha colmato una importante lacuna della letteratura riguardante la prognosi a breve termine della sincope. In tale studio si sono valutati la prognosi a 10 giorni degli eventi sincopali, i fattori di rischio associati ad esito infausto sia nel breve periodo che a 12 mesi e l’utilità del ricovero ospedaliero dopo un episodio di perdita di coscienza. Dal data base di tale studio è derivato un successivo lavoro (Am J Emerg. Med. 2010) che ha affrontato gli aspetti della stratificazione del rischio in Pronto Soccorso ed un ulteriore che ha stimato i criteri che orientano i medici del P.S. nella ospedalizzazione (Int J Cardiol 2012;161:182-183.).

Nel 2005, l’Unità Sincopi ha preso parte ad uno studio multicentrico nazionale (studio EGSYS2) con l’obiettivo di valutare l’applicabilità delle linee guida europee nella gestione della sincope in pronto soccorso (Eur Heart J2006;27:76-82).

Dal 2013 a oggi, sono stati affrontati e sviluppate nuove problematiche legate alla sincope, in particolare la definizione dei predittori di out-come avverso mediante l’analisi di un database internazionale (Int J Cardiol 2013;167:57-62.), il confronto tra il giudizio clinico e le scale di rischio nella capacità di stratificare adeguatamente il rischio in pazienti con sincope impiegando un database internazionale (Am J Med 2014;127:1126-25.), ed il problema della ricorrenza della sincope anche questo mediante dati di provenienza internazionale (Europace 2015;17:300-308).

Nel 2013 è stato organizzato il First International Workshop on Syncope Risk Stratification in the Emergency Department (Gargnano, BS) da cui è uscito un primo consensus internazionale sulle priorità di ricerca clinica sulla sincope nel dipartimento di emergenza (Ann Emerg Med 2014;64:649-655) ed un secondo consesus sulla gestione clinica del paziente con sincope in Pronto Soccorso (Eur Heart Journal (2016) 37, 1493–149).