Scoperto un nuovo target per risvegliare l’immunità innata contro il cancro

Secondo i risultati di uno studio condotto presso IRCCS Istituto Clinico Humanitas, i tumori sopprimono la risposta delle cellule “Natural Killer” – fondamentali nella risposta antitumorale – interferendo con l’autofagia, il loro meccanismo di pulizia interno: i ricercatori hanno scoperto come riattivarla e risvegliare la risposta contro il tumore.

Nonostante il loro ruolo cruciale nella risposta immunitaria contro il cancro, le cellule dell’immunità innata chiamate Natural Killers (NK) vengono spesso rese inefficaci nei tumori solidi, attraverso meccanismi ancora poco studiati. La perdita della loro capacità di aggredire il cancro è un limite importante anche per l’utilizzo – molto promettente – di queste cellule in innovative terapie cellulari, attualmente in fase di sperimentazione clinica.

In uno studio pubblicato su Nature Communications, un team di ricercatori di Humanitas ha scoperto il meccanismo attraverso cui il tumore rende queste cellule inefficienti: bloccandone l’autofagia, il processo di degradazione di proteine e organelli con cui la cellula ricicla le proprie componenti per mantenere la propria funzionalità. I ricercatori hanno anche identificato un target terapeutico – su cui è possibile agire farmacologicamente – per riattivare l’autofagia e rendere le cellule di nuovo capaci di riconoscere e attaccare il tumore.

Lo studio è stato guidato da Diletta Di Mitri, professoressa associata di Humanitas University e responsabile del Laboratorio Microambiente Tumorale di IRCCS Istituto Clinico Humanitas, ed è stato possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.

«Le Natural Killers sono cellule molto promettenti nella lotta ai tumori: a differenza dei linfociti T usati ad esempio nelle terapie CAR-T, causano meno effetti avversi e permettono di ottenere delle linee “universali” di cellule pronte all’uso e compatibili con qualsiasi paziente», spiega Diletta Di Mitri. «Purtroppo però anche le cellule NK vengono rese disfunzionali dai tumori all’interno del loro microambiente, un ostacolo allo sviluppo di terapie cellulari efficaci. La nostra scoperta potrebbe cambiare le cose poiché identifichiamo una strategia per impedire al tumore di spegnerne l’azione».

Il ruolo dell’autofagia nella risposta antitumorale

L’autofagia è un processo essenziale per la sopravvivenza cellulare: se i residui di proteine e organelli non più necessari non vengono smaltiti correttamente, tutto il metabolismo della cellula ne risente e la sua funzionalità rimane compromessa. Questo è particolarmente vero per le cellule del sistema immunitario, che per entrare in azione hanno bisogno di un metabolismo efficiente.

Nello studio, i ricercatori hanno indagato per la prima volta l’impatto dell’autofagia sulla funzionalità delle cellule NK e in particolare sulla loro capacità di montare una risposta antitumorale efficace. Attraverso l’analisi di campioni di tumore alla prostata provenienti da pazienti e con modelli sperimentali della malattia, il gruppo guidato da Di Mitri ha scoperto non solo che la compromissione dell’autofagia impedisce una corretta risposta immunitaria, ma che è il tumore stesso a sfruttare questo stratagemma per mettere fuori gioco le Natural Killers. 

Una nuova strategia per potenziare le immunoterapie cellulari

«Attraverso analisi bioinformatiche abbiamo ricostruito la catena di segnali che media il fenomeno: a partire dal recettore esterno che viene attivato dalle cellule tumorali fino al regolatore interno, un cosiddetto fattore di trascrizione, che modula l’attività autofagica delle cellule», spiega Federica Portale, prima autrice del lavoro. «È quest’ultimo il potenziale target su cui agire per riattivare l’autofagia e di conseguenza risvegliare l’azione antitumorale delle cellule NK».

I ricercatori hanno infatti dimostrato che riattivando l’autofagia – tramite l’utilizzo di farmaci o direttamente tramite editing genetico – migliora significativamente la capacità delle cellule NK di riconoscere e distruggere le cellule tumorali, sia in vitro che in modelli sperimentali di tumore alla prostata o di melanoma.

«I nostri dati identificano l’autofagia come un checkpoint dell’immunità innata fondamentale: agire su questo meccanismo potrebbe migliorare l’efficacia delle terapie cellulari a base di Natural Killers nei tumori solidi, terapie che sono già in fase di studio clinico», conclude Diletta Di Mitri. «Anche se i risultati sono preliminari, il potenziale clinico è rilevante: il nostro prossimo obiettivo è dimostrare l’efficacia dell’approccio in diversi altri tipi di tumore».